摘 要：本课题组在研究前人工作的基础上，结合计算机辅助药物设计的方法，利用药物设计中的生物电子等排原理，利用Catalyst软件，选择23个具有高效β-分泌酶抑制活性的三取代芳香化合物作为训练集，经计算机建模、构象优化，由Catalyst系统构建出10个药效团模型，并对药效团进行有效性分析，结合模型的预测能力，筛选得到的药效团模型包含一个芳环中心，一个疏水中心，一个氢键受体和一个氢键供体。模型具有良好的相关性并且显示出较强的预测能力，为进一步设计和合成新型的β-分泌酶抑制剂提供理论依据。
利用Catalyst软件，获得了一系列的化合物，本课题组选择了其中四个活性较好化合物做为目标化合物。通过逆合成分析，结合文献，设计了原料易得、操作简便、收率较好的合成路线，共合成了目标化合物四个，目标化合物均经1HNMR和IR测试验证。
关键词：老年痴呆症；β-分泌酶抑制剂；Aβ；Catalyst；药效团
目 录
中文摘要…………………………………………………………………………………………I
英文摘要………………………………………………………………………………………II
目录…………………………………………………………………………………………III
1. 绪论…………………………………………………………………………………………1
1.1 前言……………………………………………………………………………………1
1.2 β-分泌酶的特性……………………………………………………………………3
1.3 β-分泌酶在发生过程中的作用……………………………………………………4
1.4 β-分泌酶抑制剂的分类……………………………………………………………5
1.4.1 类肽类抑制剂…………………………………………………………………5
1.4.2 非类肽类抑制剂………………………………………………………………8
1.5 β-分泌酶抑制剂的研究……………………………………………………………10
1.6 β-分泌酶研究新动向………………………………………………………………11
1.7 本课题研究的目的和内容…………………………………………………………12
1.8 研究的方法与技术路线……………………………………………………………12
1.8.1 药效团模型构建……………………………………………………………12
1.8.2 化合物搜索与合成路线设计………………………………………………12
1.9 本章小结……………………………………………………………………………12
2. 实验部分……………………………………………………………………………………13
2.1计算机辅助部分………………………………………………………………………13
2.1.1 Catalyst软件…………………………………………………………………13
2.1.2 化合物的选择…………………………………………………………………13
2.1.3 构建训练集……………………………………………………………………13
2.1.4 化合物构象建立………………………………………………………………16
2.1.5 药效团模型建立………………………………………………………………16
2.1.6 药效团的评价…………………………………………………………………17
2.1.7 最佳药效的团建立……………………………………………………………17
2.1.8 最佳药效团对测试集化合物活性预测………………………………………18
2.1.9 进行数据库搜索获取化合物…………………………………………………19
2.2 化学合成部分…………………………………………………………………………20
2.2.1 基础化合物2-氯-5-取代芳基-1，3，4-噁二唑类的合成 …………………20
2.2.2 基础化合物基础化合物5-乙砜基-2-甲氧基-苯胺的合成……………………22
2.2.3 目标化合物N-(5-乙砜基-2-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，3，4-噁二 唑基-2-胺52………………………………………………………………………23
2.2.4 目标化合物N-(5-(乙砜基)-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3，4-噁二唑基-2-胺53…………………………………………………………………23
2.2.5目标化合物N-(5-(乙砜基)-2-(甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑基-2-胺54………………………………………………………………………23
2.2.6目标化合物N-(5-(乙砜基)-2-(甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑基-2-胺55……………………………………………………………24
2.3小结……………………………………………………………………………………24
3. 结果与讨论…………………………………………………………………………………25
3.1最佳药效的团建立分析………………………………………………………………25
3.2合成目标化合物的影响因素…………………………………………………………26
3.2.1反应时间对收率的影响…………………………………………………………26
3.2.2采用微波反应对收率的影响……………………………………………………27
3.2.3反应温度对收率的影响……………………………………………………28
3.3化合物的表征…………………………………………………………………………28
3.3.1化合物52…………………………………………………………………………28
3.3.2化合物53…………………………………………………………………………29
3.3.3化合物54…………………………………………………………………………29
3.3.4化合物55…………………………………………………………………………29
4. 总结与展望…………………………………………………………………………………31
致谢……………………………………………………………………………………………32
参考文献………………………………………………………………………………………33
